如何通过基因工程皮肤移植来阻止可卡因的渴望

对任何药物上瘾 - 无论是酒精，烟草，阿片类药物，还是非法药物，如可卡因 - 都是一种慢性疾病，导致个人发现难以或无法控制的强迫性寻求毒品的行为，即使他们意识到有害的，通常也是如此致命的后果。

长期使用会改变与判断，压力，决策和行为相关的大脑区域结构，使得忽视药物渴望变得越来越困难。

我是芝加哥大学Ming Xu实验室的博士后研究员，我们在那里研究成瘾，目的是寻找有效的治疗方法。在一篇论文中 自然生物医学工程 ，我们描述了一种新方法，我们开发并测试了这种方法，阻止小鼠中的可卡因寻求，并实际上保护它们免受高剂量的伤害。

基因治疗如何阻止成瘾？

存在于人体肝脏和血液中的是一种称为丁酰胆碱酯酶的天然酶，我们将其简称为BChE。这种酶的一项工作是将可卡因分解或代谢成无活性，无害的成分。事实上，甚至还有一种突变的人类BChE（hBChE），它经过基因工程改造，可以大大加速可卡因的代谢。预计这种超级突变酶将成为治疗可卡因成瘾的疗法。然而，通过注射将活性酶递送给成瘾者并使该酶在活体动物中起作用是具有挑战性的。

因此，我们决定设计携带BChE酶基因的皮肤干细胞，而不是将酶给予动物。这样皮肤细胞就能够自己制造酶并供给动物。

在我们的研究中，我们首先使用基因编辑技术CRISPR编辑小鼠皮肤干细胞并整合hBChE基因。这些经过改造的皮肤细胞产生了一致且高水平的hBChE蛋白，然后它们分泌出来。然后我们在实验室里种植了这些工程干细胞，并创造了一层平坦的皮肤样组织，需要几天的时间才能生长。

一旦实验室培养的皮肤完成，我们将其移植到宿主动物中，其中细胞将大量hBChE释放到血液中超过10周。

随着基因工程皮肤移植物将hBChE释放到宿主小鼠的血液中，我们假设如果小鼠消耗可卡因，酶会迅速切断药物，然后才能引发大脑中的成瘾快感反应。

另见：可卡因成瘾可以被完全自然的高度征服

针对可卡因的“免疫”

可卡因通过提高大脑中的多巴胺水平起作用，产生奖励和欣快感，从而引发对更多药物的渴望。

接受工程皮肤移植物的动物能够比对照动物更快地清除注射量的可卡因。他们的大脑也有较低水平的多巴胺。

此外，当动物注射高剂量潜在致死剂量的可卡因时，产生hBChE的细胞的皮肤移植物可以有效地将致死剂量过量率从50％降低至零。当给动物施用致死剂量时，所有对照动物都死亡，而接受工程化皮肤的动物都没有死亡。就好像皮肤移植物产生的酶已经免疫小鼠对抗可卡因过量。

然后我们评估了产生hBChE的细胞是否可以防止可卡因寻求的发展。我们使用经过训练的老鼠，通过在富含可卡因的环境中花费更多时间来揭示他们对可卡因的偏好。在相同的剂量和训练程序下，正常动物优先于可卡因，而具有皮肤移植物的宿主动物没有表现出这种偏好，表明hBChE细胞的皮肤移植物有效地阻断了可卡因诱导的奖赏效应。以类似的方式，皮肤衍生的hBChE在拔出25天后有效且特异性地破坏了可卡因寻求的复发。

为了测试这种基因治疗方法是否适用于人类，我们从原发性皮肤干细胞培养了人类皮肤样组织，这些组织由CRISPR进行基因编辑，以允许hBChE产生。

我们被鼓励看到工程化的人表皮细胞在实验室和小鼠中培养的细胞中产生大量的hBChE。这表明皮肤基因治疗的概念可能对将来治疗可卡因和人体过量有效。

为人类调整这种方法可能是阻止成瘾的有希望的方法。但首先，我们必须有足够的证据证明它很好，副作用很少。同样，使用降解酒精和尼古丁的酶来设计皮肤细胞也是抑制这两种药物成瘾和滥用的有效策略。

本文最初发表在“清朝孔的对话”上。阅读原文。