Как правильно читать по-английски? Урок2 (Чтение букв C и G)
超过100万女性对BRCA1和BRCA2进行了基因检测，其中突变可以显着增加早发性乳腺癌和卵巢癌的风险。但对于许多女性来说，测试结果一直不明确。那是因为目前尚不清楚某些遗传变异无害或致癌的地方。
BRCA1是最早发现的癌症易感基因之一，已经研究了20多年。该基因产生的蛋白质可修复DNA损伤，否则可能导致肿瘤的形成。自发现以来，研究人员和临床医生已经发现了BRCA1中的许多遗传变异，但对于大多数这些变异，我们无法判断它们是否会损害基因的功能 - 增加患癌症的风险 - 或者它们是否完全无害。
我们的研究团队致力于新兴的基因组医学领域，该领域使用个人的遗传信息来规定护理。我们认识到这种“不确定意义的变异”限制了基因检测的效用和基因组医学的前景。我们知道问题可能会变得更糟，因为随着基因检测扩展到整个人群，预计BRCA1和其他“可医学上可操作的”基因中不确定变异的数量将呈指数级增长。
在一项研究中，我们开始应用CRISPR基因组编辑来解决这些具有不确定意义的变体所带来的挑战。 CRISPR具有巨大的潜力，因为该技术允许像我们这样的研究人员修补人类基因。 CRISPR允许我们做出非常具体的变化，对我们的DNA进行“编辑” - 因此称为“基因组编辑”。
尽管有许多研究试图使用CRISPR来治疗疾病，但它也可用于将特定突变引入在培养皿中生长的人类细胞中，目的是研究这些突变对细胞的影响 - 例如，是否导致基因出现故障。
在我们的研究中，我们使用CRISPR基因组编辑故意在人类细胞中设计了大约4,000种不同的BRCA1基因变体，几乎所有可能的变异都存在于该基因的最重要区域。重要的是，我们使用的人类细胞的存活依赖于BRCA1基因的完整功能。结果，含有破坏BRCA1基因功能的突变的细胞不能存活。另一方面，含有对BRCA1基因功能没有影响的突变的细胞就好了。使用DNA测序，我们追踪哪些突变与细胞死亡和细胞存活相关。
当我们将导致细胞死亡的突变与已知会增加癌症风险的变体进行比较时，我们注意到它们是相同的。这使我们有信心说这些变体在培养皿中的细胞中的行为可预测人类的癌症风险。
虽然科学家们多年来一直使用实验室分析来测试BRCA1中的变体，但我们的工作有三个不同。
首先，我们测试了比以往测试过的更多变种，包括以前从未观察过的数千种，但几乎肯定存在于至少数百名活着的人类中。
其次，历史上，BRCA1变体已经在“脱离背景”的基因中进行了测试 - 特别是，仅研究编码BRCA1蛋白的DNA序列而不是调节其表达方式的周围序列。 CRISPR首次允许我们创建和测试人类基因组本身的突变。
最后，对于在患者中看到的数百种BRCA1变体，我们很清楚它们是否会增加乳腺癌和卵巢癌的风险，我们基于我们的CRISPR研究的预测几乎是完全准确的。也就是说，在我们的测定中与细胞存活相容的变体在患者中是良性的，而在我们的测定中损害细胞存活的变体导致癌症风险。这使我们对我们对其他变种的预测充满信心，这些变异从未被观察过，但不可避免地会出现，特别是随着越来越多的女性被筛选出该基因的突变。
由于与人类研究得出的“黄金标准”数据的强烈一致，我们预测我们的结果可用于为BRCA1中具有挑战性解释变异的女性提供更好的答案。这包括许多癌症患病风险较高的女性，但之前已经被基因检测所遗漏。对于这些女性来说，了解她们的突变意味着什么可能会给他们所接受的医疗护理带来批判性的信息。
本文最初发表于Jay Shendure，Greg Findlay和Lea Starita的The Conversation。阅读原文。