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设计师疗法是针对特定疾病量身定制的治疗方法，新疗法的需求远远超过一组被称为“神经退行性疾病”的神经系统疾病。
许多这些疾病是常见的并且是众所周知的，例如阿尔茨海默氏症或帕金森病。然而，一些非常罕见的遗传性疾病是基因缺陷的结果。在所有这些疾病中，错误折叠的突变蛋白导致神经元的退化和死亡。一种有效的治疗策略是防止流氓蛋白质被制造出来。
脊髓小脑性共济失调7型（SCA7）是一种这样的疾病，其中大脑不同部分（包括眼睛）的神经退化，导致失明和行走，说话和平衡困难。 SCA7主要是遗传 - 这意味着你只需要一个不良的突变拷贝来引发疾病。当编码ataxin-7基因的一小段DNA被错误地重复时就会发生这种疾病 - 就像一本书中打印两三次的单词一样。在这种情况下，DNA序列的三个化学单元--C-A-G - 一遍又一遍地重复。
1991年，当我作为M.D.-Ph.D.时，我对这些DNA重复引起的疾病着迷。学生，我发现了第一个导致人类疾病的CAG重复突变，称为X连锁脊髓和延髓肌肉萎缩，这是一种罕见的神经肌肉疾病，仅影响男性，导致他们变得虚弱，有时甚至被限制在轮椅上。我决定成为一名神经遗传学家 - 专门研究遗传性神经系统疾病的遗传学家 - 专注于这些疾病。
在最近的一篇论文中，我和我的同事描述了一种阻止突变蛋白产生的方法，以阻止眼内神经变性的进展。我们希望这一战略将广泛适用于阻止进行性神经退行性疾病。
DNA重复如何导致疾病
患有SCA7的患者在其一种ataxin-7基因中具有至少37个CAG重复序列。由于SCA7是一种显性遗传性遗传疾病，受影响的SCA7患者的每个孩子有50％的机会遗传突变基因并发展为该疾病。
ataxin-7蛋白是大量蛋白质的一部分，可将基因的DNA转录成信使RNA。当CAG序列延伸超过37次重复时，它会引起疾病，因为它会导致ataxin-7蛋白质“错误折叠”。然后，这种突变的变形蛋白质会积聚在大脑和眼睛的神经细胞中，从而破坏它们。巧合的是，SCA7中错误折叠蛋白的积累与阿尔茨海默病和帕金森病中发生的分子问题完全相同，其中错误折叠的蛋白质虽然不同，但在患者的大脑中积聚。
SCA7患者在患病时遭受双重打击。除了小脑和脑干中神经元的退化导致SCA7患者发生共济失调 - 失去执行协调运动（如行走和说话）的能力 - 这也导致他们失明。
目前没有治疗SCA7的药物，并且该疾病是无情的进展，因此患者在发病后10至25年死于该疾病，这取决于疾病的严重程度。 SCA7可引发任何年龄的症状，许多患者表现为年轻人，青少年甚至儿童。
我的研究实验室和其他研究小组一直在努力开发SCA7的治疗方法。因为这种病症是由一种有毒的致病蛋白质的积累引起的，我们推断一种有效的治疗策略是阻止突变蛋白质的产生。
一种新型药物
与人类或任何其他生物体中的所有基因一样，必须首先将ataxin-7疾病基因DNA转录为信使RNA（mRNA）分子。然后翻译mRNA，每次翻译一个氨基酸，以产生ataxin-7蛋白。
防止疾病蛋白质产生的一种方法是在mRNA被翻译成蛋白质之前破坏mRNA。研究人员一直在研究破坏RNA的不同技术。主要有两种方法。我们正在使用的，证明是有效的，依赖于在实验室中合成的短片段DNA，称为反义寡核苷酸或ASO。
ASO是一小段DNA，其合成的序列与靶RNA完全匹配。在细胞中，ASO与靶mRNA结合并形成双链体，即DNA-RNA杂合分子，其被认为是潜在的外来物并被破坏。在我们最新的出版物中，我们创建了一个与ataxin-7 RNA相匹配的ASO，并测试了它是否可以治疗小鼠的视网膜变性。这些小鼠用人类SCA7基因突变进行工程改造，并且已知会发生视网膜变性并且失明，就像他们的人类对应物一样。
我们选择首先关注眼病，因为眼睛是可以接近的，并且可以通过直接注射到玻璃体液中来提供ASO，玻璃体液是形成眼球大部分的胶状物质。
阻止失明
在我们的研究中，我们将一个ataxin-7 ASO注射到一只眼睛中，随机控制ASO注射到另一只眼睛中。我们发现注射了ataxin-7 ASO的眼睛保留了与对照眼睛不同的能力。因为我们不能问老鼠它的视力是好还是坏，我们测量了视网膜神经元对光刺激的反应，以确定视力是否改善或恶化。
正如预期的那样，更好的视力与较低水平的ataxin-7 mRNA和较少的错误折叠蛋白积累相关。重要的是，我们还测试了在视力丧失发作后输注ASO是否可以防止视力进一步恶化。我们的结果表明我们的治疗可能会停止甚至逆转失明。
由于我们可以在疾病发作前对有发生SCA7风险的个体进行基因检测，因此应该可以在出现症状之前在人类SCA7患者中开始治疗，以防止任何眼睛损伤。此外，治疗SCA7眼病的成功表明，使用相同的ASO方法治疗SCA7脑退化也可能有效。
虽然我们开发的治疗仅限于SCA7患者，但在全球实验室中，使用ASO靶向在更常见的神经退行性疾病中产生错误折叠蛋白的RNA的概念正在进行中，为亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化患者带来希望，这也被称为Lou Gehrig病。
鉴于最近ASO疗法（Spinraza）作为治疗婴儿期脊髓性肌萎缩的成功，我们期望我们可以在SCA7患者中进行临床试验，一旦人类特异性ataxin-7 ASO药物已经完善并显示出来注意安全。
ASO和相关疗法的出现表明，医学研究可能会在未来十年或二十年内为许多神经退行性疾病创造强大的新疗法。据估计，到2050年，仅在美国就有超过2000万人患这类疾病，这些努力是迫切需要的。
本文最初发表于Albert La Spada的The Conversation。阅读原文。