昼夜节律：调整您的内部时钟并改善您的健康状况

在生活中，时间就是一切。

你的身体的内部时钟 - 昼夜节律 - 调节了各种各样的过程：当你睡觉和醒来，当你饿了，当你最有效率。鉴于它对我们这么多生活的明显影响，它对我们的健康也会产生巨大影响也就不足为奇了。研究人员将昼夜健康与糖尿病，心血管疾病和神经退行性疾病的风险联系起来。人们还知道，膳食和药物的时间可以影响它们的代谢方式。

测量一个内部时钟的能力对于改善健康和个性化医疗至关重要。它可用于预测谁有患病风险并追踪受伤的恢复情况。它还可用于计量化疗和血压以及其他药物的输送时间，以便在较低剂量下获得最佳效果，从而最大限度地降低副作用的风险。

然而，精确地读取一个内部时钟仍然是睡眠和昼夜健康的主要挑战。目前的方法需要每小时采集一次血液褪黑激素样品 - 控制睡眠的激素 - 白天和晚上，这对患者来说既昂贵又极其麻烦。这使得不可能将其纳入常规临床评估中。

我和我的同事想要获得内部时间的精确测量，而不需要繁琐的连续采样。我是一名计算生物学家，热衷于使用数学和计算算法来理解复杂的数据。我的合作者Phyllis Zee和Ravi Allada是世界着名的睡眠医学和昼夜生物学专家。通过合作，我们设计了一个简单的血液测试来读取一个人的内部时钟。

聆听细胞音乐

昼夜节律存在于您身体的每个细胞中，由位于大脑视交叉上核区域的中心时钟引导。就像旧工厂中的辅助时钟一样，这些所谓的“外围”时钟与大脑中的主时钟同步，但也可以自行前进 - 即使在培养皿中也是如此！

您的细胞通过核心时钟基因网络保持时间，这些核心时钟基因在反馈环中相互作用：当一个基因开启时，其活性导致另一个分子将其转回，这种竞争导致基因激活的波动和流动。 - 小时循环。这些基因反过来调节其他基因的活性，这些基因也会在一天中振荡。周期性基因激活的这种机制协调跨细胞和组织的生物过程，允许它们在一天的特定时间同步发生。

核心时钟基因的发现对于我们理解生物功能是如何精心策划的，是诺贝尔委员会去年认可的基础。 Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young共同获得了2017年诺贝尔生理学或医学奖，“因为他们发现了控制昼夜节律的分子机制。”其他研究人员指出，多达40％的其他基因响应昼夜节律，也改变他们在一天中的活动。

这给了我们一个想法：也许我们可以使用血液中一组基因的活动水平来推断一个人的内部时间 - 你的身体认为它的时间，而不管墙上的时钟是什么。我们中的许多人都有过与我们的环境“不同步”的感受 - 感觉就像是早上5点，即使我们的警报已经确定已经是早上7点了。这可能是因为我们的活动与我们的活动不同步我们的内部时钟 - 墙上的时钟并不总是很好地表明你个人的时间。了解一个内部时钟对生物学和健康的深远影响，我们受到启发，试图测量基因活动来衡量个体体内的精确内部时间。我们开发了TimeSignature：一种复杂的计算算法，可以使用两次简单的抽血来测量一个人的基因表达内部时钟。

设计稳健的测试

为了实现我们的目标，TimeSignature必须简单（仅在几次抽血中测量最少数量的基因），高度准确，并且 - 最重要的是 - 稳健。也就是说，它应该提供一个准确的衡量你内在生理时间的​​方法，无论你是否有一个良好的睡眠，最近从海外度假回来，或整晚都有一个新生儿。它不仅需要在我们的实验室工作，还需要在全国各地和世界各地的实验室工作。

为了开发基因标记生物标记物，我们从一组健康成年志愿者每两小时收集数万次测量。这些测量结果表明，在一天中，每个人的血液中每个基因的活跃程度如何。我们还使用了收集过类似测量的其他三项研究的已发表数据。然后我们开发了一种新的机器学习算法，称为TimeSignature，它可以通过计算机搜索这些数据来提取一小部分可以显示时间的生物标记。一组41个基因被确定为最佳标记。

令人惊讶的是，并非所有TimeSignature基因都是已知的“核心时钟”电路的一部分 - 其中许多基因是其他生物功能的基因，例如你的免疫系统，它们由时钟驱动，在一天中波动。这强调了昼夜节律控制的重要性 - 它对其他生物过程的影响是如此强烈，以至于我们可以利用这些过程来监控时钟！

使用来自一项公共研究的一小部分患者的数据，我们训练TimeSignature机器根据这41个基因的活动预测一天中的时间。 （来自其他患者的数据被分开用于测试我们的方法。）基于训练数据，TimeSignature能够“学习”基因活动的不同模式如何与一天中的不同时间相关联。在学习了这些模式之后，TimeSignature可以将这些基因的活动结合起来，计算出你的身体认为它的时间。例如，虽然外面可能是上午7点，但血液中的基因活动可能与上午5点的模式相对应，表明它仍在你体内的早上5点。

然后，我们通过将其应用于剩余数据来测试我们的TimeSignature算法，并证明它非常准确：我们能够将一个人的内部时间推断到1.5小时内。我们还证明了我们的算法适用于世界各地不同实验室收集的数据，这表明它可以很容易地被采用。我们还能够证明我们的TimeSignature测试可以高精度地检测出人的内在昼夜节律，即使他们是睡眠不足或时差。

协调健康与时间签名

通过使昼夜节律易于测量，TimeSignature为将时间融入个性化医疗开辟了广泛的可能性。虽然已经注意到昼夜节律对健康的重要性，但在理解它们的工作方式时，我们实际上只是触及了表面。通过TimeSignature，研究人员现在可以轻松地在他们的研究中包含高度准确的内部时间测量，仅使用两次简单的抽血即可实现这一重要测量。 TimeSignature使科学家能够研究生理钟如何影响各种疾病的风险，新药的功效，学习或锻炼的最佳时间等等。

当然，还有很多工作要做。虽然我们知道昼夜节律不对准是疾病的风险因素，但我们还不知道有多少错位会对您不利。 TimeSignature可以进一步研究，以量化昼夜节律和疾病之间的精确关系。通过比较患有和不患有疾病的人的时间特征，我们可以研究破坏的时钟如何与疾病相关并预测谁有风险。

在未来的路上，我们设想TimeSignature将进入您的医生办公室，在那里您可以像胆固醇测试一样快速，轻松，准确地监测您的生理健康状况。例如，许多药物具有最佳的给药时间，但是您服用降压药或化疗的最佳时间可能与其他人不同。

以前，没有临床可行的方法来衡量这一点，但TimeSignature使您的医生可以进行简单的血液检测，分析41种基因的活动，并建议给您最有效益的时间。我们也知道昼夜节律不对准 - 当你的身体的时钟与外部时间不同时 - 是认知能力下降的一个可治疗的风险因素;通过TimeSignature，我们可以预测谁有风险，并可能进行干预以调整他们的时钟。

本文最初发表于Rosemary Braun的The Conversation。阅读原文。