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在美国，每天有超过90人死于处方药和非法阿片类药物过量服用。这个问题的实质是阿片类药物，如羟考酮，芬太尼，吗啡和海洛因，许多人依赖它来控制难以忍受的疼痛，也具有使用户感觉良好的化学特性，从而导致滥用和成瘾。反过来，这是因为阿片类药物不精确，不仅可以激活人体细胞上减轻疼痛的受体，还可以激活引起成瘾的受体。
幸运的是，科学家已经意识到这个问题：周四，一个国际团队宣布了一项突破性的步骤，即制造新型阿片类药物，减轻疼痛，不会产生任何副作用。
在该杂志周四发表的一篇论文中 细胞 该研究小组报告说，他们已经使用阿片受体的3D成像来开发一种化合物，该化合物与细胞的减轻疼痛的受体 - κ-阿片受体 - 结合 - 无 与诱导药物感觉良好，成瘾作用的受体结合。如果他们可以完善这一点，他们理论上可以创造一类新的阿片类药物，治疗疼痛而不会加剧阿片类药物的危机。
“正如我们在论文中所展示的那样，我们能够利用这种结构来设计具有我们期望的特性的新药物分子（例如候选药物），”北方大学药理学教授Bryan Roth博士卡罗来纳州和论文的作者之一告诉我们 逆.
“展望未来，我的实验室和其他人将使用这种结构来帮助创造更安全，更有效的止痛药。”
科学家们已经知道，当κ-阿片受体被阿片类药物结合时，它会变得活跃，向大脑发出信号，改变其对疼痛的感知。在这项研究中，Roth和他的团队获得了处于活化状态的κ-阿片受体的3D图像，然后他们利用这些信息合成了一种类似药物的化学物质。 只要 激活这种受体 - 而不是任何引起不良副作用的其他受体。
对处于活动状态的受体进行成像尤其具有挑战性，因为它可以在活动和非活动之间来回切换。为了解决这个问题，研究人员提出了一个独特的解决方案：他们用一种抗体和一种类似药物的化合物使受体处于活跃状态。
虽然这项研究仍处于极早期阶段，研究人员还没有将新药物推向市场，但本文代表了如何使化学物质仅与k-阿片受体结合的重要发展。而不是别人。
“这是一项关于κ阿片受体三维活性状态结构的优雅研究，”柏林自由大学麻醉学教授Christoph Stein博士讲述 逆 。斯坦因没有参与这项研究，但他也致力于开发非成瘾的阿片类药物。他说，这篇论文代表了该领域的一项特别重大的进步，因为科学家们之前还没有能够在活跃状态下获得这些受体的结构。
话虽如此，斯坦说这项研究是有限的，因为它不是在人类或动物身上进行的，研究人员发现的受体是经过设计的，因此天然受体是否会以同样的方式表现还有待观察。此外，他指出，药物开发商已经在尝试生产偏向于κ-阿片受体的阿片类药物，而这些药物尚未导致药物不会上瘾。
尽管如此，该团队仍然希望他们的工作能够在未来取得成果。
“我们预计这些结果将转化为具有改善κ-阿片受体选择性的新药，因为大多数现有的阿片类药物（如OxyContin或Vicodin）会激活所有三种阿片受体，这是其副作用的原因， “罗斯实验室的研究助理丹尼尔瓦克博士和论文的作者之一告诉他们 逆.
“我们还展示了化学家如何修改目前的药物以针对κ-阿片受体的特定下游信号传导，这将进一步减少其副作用。”
Wacker指出，kappa-opioid受体一直是药物研究中一个被忽视的话题，他和他的同事希望将其引入焦点。
“它一直是一个被忽视的目标，不仅可以改善止痛药的设计，还可以帮助那些可能有助于对抗当前成瘾者对阿片类药物依赖的药物，”他说。
抽象： k-阿片受体（KOP）介导阿片类药物的作用，具有致幻剂，烦躁不安和镇痛作用。缺乏幻觉和烦躁作用的KOP镇痛药的设计受到对KOP激动剂作用的不完整结构和机理理解的阻碍。在这里，我们提供了与强效环氧吗啡喃阿片受体激动剂MP1104和活性状态稳定纳米抗体复合的人KOP的晶体结构。无活性和活性状态阿片受体结构之间的比较揭示了结合口袋和细胞内和细胞外区域的显着构象变化。广泛的结构分析和实验验证阐明了传播大规模结构重排和换能器结合的关键残基，它们共同阐明了KOP药理学，功能和偏向信号传导的结构决定因素。这些分子见解有望加速结构指导设计更安全和更有效的k-阿片受体治疗。